Left 4 Dead 2 nám nepřináší jen další várku zombie, přeživších a zbraní, ale i nové herní módy.

Realism

In a REAL apocalypse, good teamwork is all you’ll have left.

Realism mužete hrát na různé stupně obtížnosti. V tomto módu se nezobrazuje aura kolem spoluhráče, když je za zdí. Aura se zobrazuje pouze u věcí, u kterých lze udělat nejakou akci (sebrat zbraň, vypínáče atd.). Střelba do těla zombie je méně efektivní (only headshot! please). Jedinná cesta, jak vzkřísit přeživší je defibrilátorem. Witch Vás zabije na jednu ránu (vyjímka je obtížnost Easy, kde Váspouze znehibní). Když přeživší mluví přes mikrofon, nezobrazuje se nad hráčem bublina (pouze u statusu tj. život s ikonkou přeživšího). Tento mód byl stvořen pro kooperaci a posouvá seii Left 4 Dead do dalšího levelu.

Scavenge

Play as the Survivors or the Infected in a round-based competitive match.

Scavenge je konkurenčí mód v Left 4 Dead 2. Je to hra na základě kol, kde přeživší omezení časem hledají a zbírají kanystry a nalévají je do generátorů či auta. Za každý kanystr Vám přbyde čas, mezitím bojují proti hráčim-kontrolovanými infected (jako ve Versusu). Pokuď budou všichni přeživší znehibněni, nebo dojde čas, týmy se střídají. Kdo nalije více kanystrů, vyhrál kolo, kdo bude mít vyhraných více kol, vyhrál hru!

Mutations

Mutace jsou vychytávky a změny, které mění normální pravidla, normálních módů hry. Každý týden se tyto mutace mění. O nových mutacích se dozvíte na oficálním herním blogu, nebo v in-game blogu, každou novinku o mutaci doplňuje anketa, kterou si pro Vás vymýšlí Valve. Asi po třech mutacích (tři týdny) se Valve zeptá pomocí in-game ankety, která mutace se jim líbila nejvíce a ta mutace, která vyhraje Valve vrátí 4. týden do hry a takhle se to pořád opakuje. První mutace, která byla oznámena byla mutace Realism Versus, která kombinuje Versus a Realism. Tento herní mód byl vydán spolu s DLC „The Passing“.

Realism Versus

You can’t see each other, but they can see you.

Tento herní mód byl nejdříve oznámen jako vůbec první mutace s vydáním DLC „The Passing“, ale kvůli pozitivnímu ohlasu komunity byla tato mutace 21. května 2010 předělána na oficiální herní mód.

Realism Versus kombinuje módy Realism a Versus, zachovává stejná pravidla a bodování těchto dvou módů. Žádná aura kolem spoluhráčů, instant kill od Witchky atd.